PHYSIOLOGIE DE LA BILIRUBINE

                                                       Introduction :

  

     La bilirubine est un pigment  jaune (pm =584,6), formé par la juxtaposition de quatre noyaux pyroles. Selon son état  dans l'organisme, on en distingue deux variétés principales :(1) la bilirubine proprement dit, ou bilirubine non conjuguée ; c'est par abus de langage qu'elle a pu être appelée bilirubine libre ; c'est parce qu'elle n'est pas hydrosoluble qu'elle parfois appelée organico-soluble , ou benzéno- ou chloroforme extractible ;c'est par qu 'elle sera conjuguée par  la cellule hépatique qu'on la désigné par fois sous le nom pré hépatique ,on l'appelle souvent encore indirecte ,car elle ne conduit à des pigment azo dérivés (azo pyrrole ) que de façon indirecte en ajoutant un activateur (exemple :du méthanol ou de la caféine) à la réaction.(2) la bilirubine conjuguée inclut les différents formes sous lesquelles se trouve la bilirubine après sa biotransformation , ou métabolisme proprement dit .un synonyme encore couramment utilisé pour la bilirubine conjuguée est le terme de bilirubine directe ,qui s'explique par le couplage simple de la bilirubine conjuguée avec un diazo réactif (l'acide sulfanilique diazoté en est l'exemple habituel) couplage dit directe car s'effectuant en absence de tout réactif .

 

   Chaque jour l'organisme humain adulte normal fabrique, donc devra éliminer, environ 400 à500µmoles (soit environ 250 à 300 mg) de bilirubine. En de cet équilibre entre synthèse et élimination, l'accumulation de bilirubine a une conséquence aspécifique : l'ictère ; ce symptôme est essentiellement le reflet de la synthèse quotidienne d'hémoglobine par la moelle érythropoïèse, puis de la destruction des globules rouges vieillis, car l'hémoglobine est la source principale, quoique non exclusive, de la bilirubine.  

      

  2) Origine de la bilirubine :

      2.1) sources hémoglobinique : 

 Les sources hémoglobiniques de la bilirubine sont doubles :

a) la destruction des hématies vieillies par les macrophages du système réticulo-endothélial,d'où libération de l'hémoglobine qu'elles contiennent        

b) l'érythropoïèse inefficace, ou destruction dans la moelle osseuse elle-même d'une faible proportion d'érythroblastes qui n'arriveront jamais à maturité. De Ces deux sources, la première est de loin la plus importante, puisqu'elle représente à elle seule environ 60 à 80 %de la bilirubine formée dans l'organisme ; la deuxième représente 10 à 15% environ à l'état normal.

La nature et la séquence des événements moléculaires qui aboutissent à la séparation des constituants et aux transformations du noyau tétrapyrrolique de l'hème sont assez mal connues. Les seules certitudes sont que :(i) l'unique pigment biliaire naturel semble bien être la bilirubine IXα, c'est-à-dire dérivant de la protoporphyrine IX par ouverture du pont α-méthène ; (ii) la conversion de l'hémoglobine aboutit à la bilirubine, qui est le précurseur naturel de la bilirubine les principales étapes de ces transformation sont sur la figure 01.

L'ouverture du noyau tétrapyrrolique de la protoporphyrine1x est sous la dépendance d'une enzyme microsomale ,l'hème-α  méthène oxydase ou      hème oxygénase ,présente dans le foie,la rate et les reins ,qui s'attaque spécifiquement au pont α-méthène .quant à la conversion de biliverdine en bilirubine, elle s'effectue grâce à une biliverdine réductase présente dans le cytosol des hépatocytes .c'est la première étape, c'est-à-dire l'ouverture du cycle tétrapyrrolique de la protoporphyrine , qui l'étape limitante ; cette première étape libère l'oxyde de carbone, dont la mesure de production donne une indication correcte de la quantité d'hème transformé en bilirubine .

   La molécule tétrapyrrolique de sera entièrement éliminé ,et quantité de bilirubine synthétisée quotidiennement correspond de fait assez bien au 1%  d'hématies détruites chaque jour ;ce1% représente en effet quelque 6,25g d'hémoglobine libérée, or chaque gramme d'hémoglobine fournit théoriquement quelques 35mg de bilirubine . Le fer de l'hème, dés sa libération, est accumulé sous forme liée à des protéine (ferritine et hémosidérine) et pourra être utilisé pour les synthèses. Pour 6.25g d'hémoglobine détruite chaque jour, 21mg de fer seront ainsi récupérés et remis dans les réserves.

Pour la globine par contre, c'est-à-dire la couple protidique de l'hémoglobine, la perte d'énergie est considérable, car la globine est détruite. Ses acides aminés constitutifs seront évidemment repris dans le pool général pour être réutilisés pour les synthèses, mais l'hydrolyse d'une molécule de globine entraîne la perte de l'énergie contenue dans 574 liaison peptidique,   alors que pour les 6,25g d'hémoglobine détruite il n'y aura que 6g environ d'acides aminés récupérés.

      

2.2) sources héminiques autres : bilirubine d'origine hépatique      

     Une partie de la synthèse de bilirubine résulte de la transformation de diverse constitution héminiques mais non hémoglobiniques. Cette partie de la synthèse de bilirubine est mise en évidence par l'incorporation très précoce –quelque heurs- de précurseur radioactifs de l'hème dans la bilirubine. Cette incorporation, étudiée surtout avec de l'acide delta-aminolévulinique radioactif, précède même le pic qui, vers les 24-48e heures, traduit l'incorporation dans la bilirubine de l'hème libéré par l'érythropoïèse inefficace. Cette synthèse non hémoglobinique de bilirubine est d'origine hépatique, puisqu'elle persiste sur un montage de foie isolé perfusé. Elle est attribuée au renouvellement rapide de diverses structure héminique intra-hépatiques, telles la catalase et divers cytochromes.

     On a longtemps estimé que cette source de bilirubine était quantitativement peu importante, de l'ordre 5%  de toute la bilirubine formée. Aussi pensait-on que la bilirubine héminique n'avait qu'un intérêt  théorique. Des études récentes faites chez l'homme ont montré qu'on avait méconnu l'importance de cette source parce qu'on s'était borné à interpréter l'incorporation d'un précurseur radiomarqué de l'hème à la bilirubine circulant dans le plasma. Or une telle technique méconnaît la fraction de bilirubine synthétisée par le foie mais aussitôt excrétée dans la bile. De fait, si on s'appuie sur les calculs obtenus à partir de cinétiques de la radio-bilirubine, la production de bilirubine hépatique pourrait représenter quelques 30 à40% de la bilirubine fabriquée dans l'organisme. On pourrait ainsi expliquer, au moins partiellement, l'hyperbilirubinémie observée au cours du jeûne : cette situation s'accompagne en effet d'une augmentation considérable, de l'ordre de 300% de l'activité de l'hèmeoxygénase.

 

     La disposition de la bilirubine dans l'organisme (c'est-à-dire l'ensemble de sa cinétique) peut être considérée comme un modèle naturel du transport et de la biotransformation des substances lipido-solubles.

 

 3.1) transport plasmatique :

     La bilirubine non conjuguée n'est pratiquement pas soluble dans l'eau au pH physiologique:on ne peut obtenir qu'une solution 0.1µmol/l à pH 7.4 en tampon phosphate 0.15 mol/l, alors que des concentrations plasmatiques physiologiques de bilirubine sont de l'ordre d'environ 15mol/l (9 mg/l). Pour pouvoir être transportée dans le plasma. La bilirubine est fortement liée aux protéines plasmatiques, presque exclusivement à l'albumine, et cela par plusieurs sites de liaison. Pour le premier de ces sites, ayant la plus grande affinité, une constante apparente de dissociation de 7.10 mol.l a été déterminée. Deux autres sites au moins existent, bien moindre affinité puisque ayant des constantes apparentes de dissociation de l'ordre de 2.10 mol.l. la fraction de bilirubine liée à l'albumine est de loin la plus importante ;les deux molécule sont en équilibre dynamique, selon la loi d'action de masse ; malgré l'échange permanent de ces molécules entre elles, il n'y a qu'une faible portion de bilirubine libre au sens vrai de ce terme, c'est-à-dire non liée aux protéines. La concentration de cette bilirubine libre, dans le plasma des adultes normaux, ne parait pas dépasser 0.6 à1.6 nmol/l, ce qui est donc inférieur de quatre ordres de grandeurs environ à la concentration normale totale de bilirubine non conjuguée. Cette faible fraction libre joue pourtant un rôle physiologique considérable, car les molécules libres sont les seules à pouvoir franchir les membranes biologiques et donc à pouvoir diffuser dans les tissus.

L'augmentation du rapport bilirubine libre/bilirubine liée peut schématiquement être provoqué par : (i) une diminution du nombre de sites de liaison de la bilirubine sur l'albumine plasmique, et (ii) une diminution de l'affinité de ces sites pour l'albumine. Ces deux caractéristiques paraissent exister chez le nouveau-né et lui font courir un grand risque en cas d'hyperbilirubinémie. La bilirubine est particulièrement apte à diffuser dans les cellules lipophiles et tout spécialement dans les noyaux gris du cerveau. Elle peut s'y accumuler irréversiblement, en déterminant des troubles neurologiques parfois mortels, connus sous le nom d'ictère nucléaire ou encéphalopathie bilirubinique.

D'une façon générale on peut classer en deux catégories les facteurs augmentant le rapport bilirubine libre /bilirubine liée aux protéines. Les facteurs endogènes, en plus de l'hypoalbuminémie, sont diverses substances pouvant entrer en compétition avec la bilirubine au niveau de ses sites de fixation, Telles que diverses hormones et les acides gras non estérifiés : leur rôle est néanmoins peu vraisemblable in vivo parce que la concentration plasmatique de ces substances est bien inférieure à la constante apparente de dissociation de la liaison bilirubine sur l'albumine. Il est néanmoins possible que les acides gras non estérifiés diminuent de façon allostérique l'affinité des sites de liaison de l'albumine pour la bilirubine. En fin, parmi les facteurs endogène, le rôle du pH est essentiel : la liaison bilirubine-albumine diminue considérablement en cas e. d'acidose.

Les facteurs exogènes, sont nombreux. L'acide acétylsalicylique semble capable d'altérer qualitativement (par acétylation) la molécule d'albumine et de diminuer son pouvoir de liaison. De nombreux médicaments, dont les principaux sont indiqués dans « le tableau 01 », ont été considérés comme capables de déplacer par compétition la bilirubine de ses sites de liaison sur l'albumine. Là encore une action allostérique est concevable, consistant en une diminution d'affinité des sites de liaison de la bilirubine secondaire à l'interaction des médicaments avec un autre site de la molécule d'albumine. Quel que soit le mécanisme en cause, ces médicaments doivent être considérés comme contre-indiqués en pathologie néonatale, surtout en cas d'ictère.

 Tableau 01- principaux médicaments qui pourraient déplacer la bilirubine de sa liaison à l'albumine plasmique, et donc augmentation le risque d'ictère nucléaire. Sur le plan physico-chimique, on peut remarquer que les seuls points communs de ces drogues sont: (i)d'être des anions faibles, (ii)d'être elles-mêmes liées à l'albumine plasmique

 

 caféine (benzoate de sodium)  diazépam (Valium) injectabledigoxinediphénylhydantoïne (dihydan)furosémide (Lasilix)     gentamycine (Gentalline)oxaciline (Bristopen)salicylate de sodiumsulfamides antibactériens                                    

 

   Tout déplacement de la liaison bilirubine-albumine, aura comme conséquence pratique importante de créer un changement de compartiment de la bilirubine, qui quittera le secteur intra vasculaire pour diffuser dans les tissus .de ce fait, paradoxe apparent, le risque accru d'ictère nucléaire surviendra pour des  bilirubinémies totales relativement basses. Le risque réel étant lié à la concentration de la bilirubine plasmatique libre et non à la bilirubine totale. Chez le nouveau-né du moins les perfusions d'albumine humaine peuvent dans tous les cas constituer une thérapeutique d'appoint intéressante pour faire diminuer le risque d'encéphalopathie bilirubinique.

 

 3.2) transport hépatique :

     A l'état normal, la bilirubine plasmatique est pratiquement entièrement sous forme non conjuguée. Elle diffuse à peine dans les cellules des différents tissus. Par contre, elle est électivement captée par la cellule hépatique, dans la quelle elle pénètre contre un fort gradient de concentration. on a vu que la bilirubine est liée à l'albumine, dans le plasma. Il n'existe qu'une très faible pénétration de l'albumine dans les hépatocytes. La pénétration de la bilirubine étant beaucoup plus important et plus rapide que celle de la l'albumine, la forme libre seule qui est captée, et il a été montré que la dissociation de l'albumine plasmatique est extraordinairement rapide.

Quelques faits suggèrent l'existence de protéines cytoplasmiques hépatiques solubles capables de fixer la bilirubine avec une haute affinité : la brome-sulfone-phtaléine (BSP) et d'autre substances, par exemple des anions iodés comme le bunamiodyl, entrent en compétition avec la bilirubine pour sa captation hépatique ; l'étude du surnageant 105000g d'homogénat de cellules hépatique de rat, fait en présence de BSP ou de bilirubine radioactif, suggère l'existence de 2ou3 protéines du surnageant capables de lier la BSP et la bilirubine avec une haute affinité. La plus importante de ces protéines, ou protéine Y (ou ligandine). Semble fixer non seulement la bilirubine non conjuguée, mais aussi certains stéroïdes et certains cancérigène et leurs métabolites. Le rôle possible de ces protéines hépatiques dans la captation de la bilirubine n'élimine cependant pas un rôle de la membrane de l'hépatocyte. Ce rôle est suggéré par de nombreux faits expérimentaux ; travaux montrant que le contenu du foie en ligandine semble influencer le stockage des substances choléphiles dans l'hépatocyte et leur reflux (foie-plasma) mais non la captation proprement dite ; existence probable, dans les membranes hépatocytaires, d'une protéine ayant une forte affinité pour la bilirubine et la BSP. Cette protéine, ou bilitranslocase, n'est cependant qu'une protéine de liaison, c'est-à-dire qu'il serait prématuré de lui attribuer la translocation de bilirubine à travers les membranes sinusoïdales. On a montré que ces protéines intrahépatiques diminuaient considérablement sous l'effet du jeûne.

 

   La bilirubine, substance non polaire et insoluble, subit dans le réticulum endoplasmique lisse de l'hépatocyte, une étape essentielle de son métabolisme qui lui permet d'être excrétée : la conjugaison de l'une ou de ses deux chaînes latérales d'acide propionique à des sucres, qui est assurée grâce à une ou plusieurs enzymes dénommées transférases. Des UDP (uridine-diphosphate)-sucre servent de donneurs à la réaction. Cette réaction provoque la formation de la (ou des) bilirubine(s) conjuguée(s), pigment qui, hydrosoluble, peut donc être excrété dans la bile à l'état normal et dans les urines s'il s'est accumulé dans le plasma (ictère à bilirubine conjuguée).

 

 3.2.2.1) glucuroconjugaison :

     La bilirubine UDP-glucuronosyl-transférase catalyse le transfert de l'acide glucuronique, fourni par l'UDP-acide glucuronique (UDP-GA), sur la bilirubine.

La bilirubine UDP-glucuronosyl-transférase est une enzyme située dans les membranes du réticulum endoplasmique lisse des hépatocytes d'où elle n'a pu être encore intégralement solubilisée. La localisation membranaire de cette enzyme favoriser la fixation de la bilirubine, la rendant ainsi plus apte à accéder au site catalytique de l'enzyme. La glucuroconjugaison est un mécanisme très général de « détoxication », intéressant de nombreuses substances étrangères.    

       

3.2.2.2)Autres conjugaisons :

     On a démontré maintenant le transfert de structure glucosiques et xylosiques sur la bilirubine, ainsi que celui de structure disaccharidique. Aussi préfère-t-on par fois le terme générique de glycosyl-transférases à celui de glucuronosyl-transférases. Enfin, et au moins chez le chien,il semble qu'une faible proportion de bilirubine soit éliminée sous forme de sulfate.

 

3.2.2.3) régulation de la conjugaison :

     La régulation de la bilirubine est très mal connue, en partie sans doute à cause des difficultés pratiques de la mesure de l'activité enzymatique. L'activité bilirubine UDP-glucuronosyl-transférases est basse à la naissance, et plus encore chez les prématurés, et ne rejoint les valeurs trouvées chez l'adulte que vers le quinzième jour. Ce fait jouerait un rôle dans l'ictère néo-natal dit physiologique, encore que des enzymes d'amont, en particulier l'UDP-GA, puissent avoir aussi une importante responsabilité dans ce phénomène.

De multiples substances dites « inducteurs enzymatiques », particulièrement le phénobarbital et la plupart des organo-halogénés (les pesticides par exemple) augmentent l'activité des UDP-glycosyl-transférases. Ce fait traduit probablement, mais non certainement, une induction vraie, c'est-à-dire une augmentation de la synthèse de ces enzymes. A l'inverse, il existe des inhibiteurs. Les substances exogènes, sauf la novobiocine, sont en cause. Les substances endogènes sont plus nombreuses. C'est ainsi qu'une inhibition de la glucuronosyl-transférases a été décrite avec d'assez nombreux stéroïdes, et aussi avec certains acides gras. L'inhibition exercée par les acides gras expliquerait les ictères néo-nataux provoqués par certains laits maternels. Les conditions nutritionnelles. Et le jeûne total en particulier, semblent aussi jouer un rôle, d'ailleurs complexe, sur la conjugaison de la bilirubine. Quant à la régulation physiologique probable par le contenu intrahépatique en nucléotides et en cations bivalents, elle demeure inexplorée in vivo.                  

     

3.2.2.4) conjugaison extrahépatique :

     La conjugaison de la bilirubine n'est pas un phénomène uniquement hépatique. La bilirubine UDP-glucuronosyl-transférases a été trouvée dans d'autres tissus, et en particulier dans la muqueuse intestinale, le cortex rénal et la peau. Ces localisations extrahépatiques de la conjugaison ne jouent sans doute qu'un rôle minime ou nul dans les conditions physiologiques, ne serait-ce qu'à cause de la destruction avant tout intravasculaire et hépatique de la bilirubine. L'accessibilité des enzymes extrahépatiques in vivo est cependant certaine, comme il a été montré après hépatectomie totale chez l'animal. Dans ces cas une conjugaison importante existe, surtout due à l'intestin et aux reins ; les dérivés formés sont identiques en proportion et en nature à ceux normalement fabriqués par le foie. Le rôle de cette conjugaison extrahépatique lorsque s'associent un ictère et une insuffisance hépatocellulaire est non prouvé : l'homme en tout cas ne possède pas d'activité glucuronosyl-transférasique dans ses reins.

 

3.2.3) Excrétion biliaire :

     La bilirubine conjuguée est un anion organique choréphile, c'est-à-dire excrété à forte concentration dans la bile. La conjugaison qui rend la bilirubine, comme on l'a vu, polaire et hydrosoluble, est un préalable nécessaire à l'excrétion biliaire. En effet, le défaut de conjugaison entraîne un trouble majeur de l'élimination du pigment : il n'y a pratiquement pas de bilirubine non conjuguée dans la bile, du moins à l'état normal.

Le mécanisme précis de l'excrétion biliaire est très mal connu, de même que l'étape intracellulaire qui, après la conjugaison, fait que la bilirubine conjuguée est préférentiellement dirigée vers le pôle biliaire de l'hépatocyte. Il existe en tout cas un fort gradient de concentration de bilirubine entre l'hépatocyte et la bile, bien qu'on n'ait jamais mesuré la concentration qui existe dans les canalicules biliaires. L'excrétion biliaire de bilirubine est limitée par un transfert maximal. Un certain nombre d'autres anions organiques choléphiles, dont la brome-sulphone-phtaléine (BSP) et le vert d'indocyanine, peuvent réduire l'excrétion biliaire de bilirubine. Enfin, on ne connaît pas, dans la bile, de substance, et en particulier de protéine, qui soit douée d'une affinité particulière pour la bilirubine. Pour toutes ces raisons, on suppose que le transfert hépatocyte/bile de la bilirubine et consécutif à un transport actif. Cette théorie pourrait cependant être assez probable. Dans ce cas, la concentration osmotiquement efficace de bilirubine biliaire serait très faible, réduite à quelques molécules dissociées et quelques complexes de faible poids moléculaire. L'excrétion pourrait ainsi être passive, l'existence d'un transfert maximal et les compétitions s'expliqueraient aussi bien par cette théorie dite de l'«évier micellaire » qui fait appel à une concentration biliaire maximale plus qu'à un débit maximal. En fait, et comme pour la captation, les deux théories ne s'excluent pas et une diffusion préférentielle vers les micelles n'implique en rien l'absence de transporteurs membranaire.

D'après les observations faites sur un mouton mutant, le mouton corriedale, qui est incapable d'excréter correctement la bilirubine dans sa bile, mais y élimine normalement ses acides biliaires, il est hautement probable qu'il existe au moins deux voies de transport hépatobiliaire distinctes ; l'une serait propre aux acides biliaires. Mais les transporteurs transmembranaires des canalicules biliaires n'en restent pas moins hypothétiques. tout au plus peut-on noter que diverses anomalies qualitatives des protéines membranaires, qu'il s'agisse de protéines enzymatiques ou non,ont pu être mises en évidence expérimentalement au cours de diverses cholestases intra mais non extrahépatique. Ce n'est là cependant qu'un argument indirect pour faire de ce type d'anomalies la cause possible des troubles du transport de certaines substances choléphiles. Enfin des études autoradiographie effectuées avec de la bilirubine marquée n'ont pu démontrer de formations vésiculaires renfermant de la bilirubine, une excrétion vésiculaire parait donc improbable.

   

3.3)Elimination intestinale :

     Après son arrivée dans l'intestin par l'intermédiaire de la voie biliaire principale, sous l'influence des bactéries intestinales, la bilirubine subit une série de réduction qui la transforme en une famille d'urobilinogènes. Ce terme désigne un ensemble d'isomères, dérivés réduits, incolores ou faiblement colorés, qui finiront, par oxydation spontanée, par donner les pigments éliminés dans les selles (figure02). La quantification de ces phénomènes est malaisée, et donc imparfaite. Il semble que 20% environ de la bilirubine excrétée soient hydrolysés et réduits en urobilinogènes. Ceux-ci sont en grande partie réabsorbés par l'intestin, et les urobilinogènes réabsorbés,seront évacués (i) par le foie, sans modification chimique, et(ii) par le rein. Une urobilinurie existe donc à l'état normal, mais elle est minime. Elle augmentera au cours de nombreux états pathologiques,parmi lesquels : (1) l'hyperproduction de bilirubine due aux hémolyses, (2) les infections biliaires, qui accroissent l'hydrolyse et la réduction de la bilirubine, (3) certaines affections hépatiques qui peuvent diminuer l'excrétion biliaire des urobilinogènes et(4) l'alcalose en pratique, et avant que soient encore plus améliorées (i) les techniques chimiques de séparation de l'analyse structurale des bilirubines, (ii) l'étude du devenir de précurseurs marquées, et (iii) l'étude des enzymes impliquées dans le métabolisme de la bilirubine, toutes les techniques visant à tirer des informations à partir des selles et/ou des urines, restent notoirement insuffisantes.

Il reste cependant à mentionner que, lors de son passage dans l'intestin, la bilirubine peut être en partie déconjuguée par l'action des β-glucuronidases bactériennes et/ou de celles de la muqueuse intestinale. Enfin, encas d'ictère à bilirubine non conjuguée un certain nombre de produits de dégradation mal identifiés de la bilirubine sont excrétés par voie fécale ; certains de ces produits de dégradation pourraient être voisins de (ou identiques à) ceux pouvant dériver de la b0ilirubine par photo-oxydation.

 

     Tous les nouveau-nés présentent un ictère dit physiologique maximum au cinquième jour de vie. La surveillance de cet ictère en Maternité s'effectuera par la mesure du taux de bilirubine accumulé au niveau des sites cutanés (bilirubinomètre) et s'il y a doute, on pratiquera un dosage sanguin.

On dit qu'il y a hyperbilirubinémie non conjuguée pathologique lorsque le taux de bilirubine est :
-supérieur à 10 % du poids du corps pour un enfant de poids de naissance < 2 kgs 500 (exemple : 150 mmol/l pour un enfant de 1500 gr).
- supérieur à 250 mmol/l pour un enfant de poids de naissance > 2 kgs 500.

 

     En période néonatale, il y a accumulation de bilirubine ; en effet, les globules rouges du nouveau-né ont une demi-vie plus courte, l'activité cytochrome est très importante, l'hème oxygénase secrété sous l'influence de l'adrénaline et du glucagon est très actif.

Cette bilirubine n'est pas totalement captée, loin s'en faut, par le pôle vasculaire de l'hépatocyte ; en effet, une partie du courant sanguin peut, dans les premières heures de vie, court-circuiter le foie par le biais du canal d'Arantius ; la proteine Y et la proteine Z ne sont synthétisées qu'en post-natal.

Dans la cellule hépatique, l'enzyme glycuronyl transférase n'est synthétisé que progressivement ; l'acide glucuronique, qui se lie à la bilirubine, est un intermédiaire du cycle de Krebs lui-même dépendant des apports énergétiques, faibles dans les premières heures de vie.

Au total : excès de production de bilirubine et défaut de captation hépatique et de conjugaison de cette bilirubine.

Une hypoglycémie et/ou une hypothermie (défaut d'apport d'acide glucuronique, activation de l'hème oxygénase), une hypoxie périnatale (persistance de la perméabilité du canal d'Arantius, synthèse retardée des enzymes), les collections sanguines (bosse séro-sanguine, céphalhématome), ou encore d'autres facteurs intervenant dans l'adaptation à la vie extra-utérine, pourront majorer cet ictère simple.

 

     La destruction exagérée des globules rouges conduit à la formation d'hème puis de bilirubine.Toutes les causes d'hémolyse peuvent donc entraîner un ictère à bilirubine non conjugée.

 

- les allo-iso-immunisations rhésus, (antigènes responsables : D ou plus souvent maintenant c C E). Le diagnostic est fait le plus souvent pendant la vie foetale ; le test de Coombs direct chez le nouveau-né est positif.

- l'incompatibilité dans le système ABO : ce diagnostic est évoqué de principe lorsque la mère est de groupe O+, que l'enfant est de groupe A ou B. L'hémolyse est moins sévère que dans les ictères par allo-iso-immunisation. Le test de Coombs direct est le plus souvent négatif. Le diagnostic repose sur la mise en évidence dans le sang maternel d'agglutinines irrégulières de type anti A ou anti B.

 

5.2.4) Les hémolyses par enzymopathie : déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase, déficit en pyruvate kinase.

 

- ictère au lait maternel : une lipase contenue dans certains laits maternels, hydrolyse les triglycérides ; les acides gras libérés agissent comme inhibiteurs compétitifs de la bilirubine au niveau de la glucuronyl transférase. L'ictère reste modéré, dure le temps de l'allaitement, ne contre-indique en rien l'allaitement maternel.

- ictère de l'hypothyroïdie : l'ictère à bilirubine non conjuguée est l'un des signes classiques de l'hypothyroïdie congénitale ; les hormones thyroïdiennes sont en effet nécessaires à la synthèse de l'enzyme glycuronyl transférase.

- ictère de la maladie de Gilbert : il est lié à un déficit partiel de la glycuronyl transférase ; il s'agit d'une maladie autosomique dominante ; l'ictère reste modéré en période néonatale.

- l'ictère de la maladie de Crigler Najjar : il s'agit d'un déficit enzymatique complet dans la forme du type I, partiel dans la forme du type II, seul viable.

 

Elle se discute lorsque le taux de bilirubine est supérieur à 350 mmol/l ; elle permet dans le même temps une élimination de la bilirubine, des anticorps, une correction de l'anémie ; cette technique expose cependant à des complications.
Son indication actuelle est réservée aux allo-iso-immunisations sévères.

 

- les métalloporphyrines agissent en inhibant l'hème oxygénase donc en limitant la production de biliverdine puis de bilirubine. Elles ne sont pas utilisées en France et sont plutôt réservées au traitement des ictères ABO.

- le phénobarbital (Gardénal )agit en favorisant la synthèse des proteines Y et Z et la synthèse de l'enzyme glycuronyl transférase. L'utilisation du Gardénal est actuellement réservé à l'ictère de la maladie de Crigler Najjar du type II.

- le clofibrate (Lipavlon) agit en favorisant la synthèse de l'enzyme glycuronyl transférase ; il est couramment utilisé chez l'enfant prématuré. 

 

     La lumière bleue ou verte, agit en transformant la molécule de bilirubine non soluble dans l'eau, en deux photo-isomères solubles dans l'eau, donc atoxiques. La photothérapie reste par sa facilité d'emploi le traitement de choix de la majorité des ictères à bilirubine non conjuguée ; elle a cependant ses impératifs et ses inconvénients : danger de l'irradiation oculaire, risque d'apnée

     L'étude de la disposition de la bilirubine fournit un modèle de ce qu'on peut appeler un processus majeur de détoxication. Le mécanisme chimique principal de la biotransformation de la bilirubine s'applique aussi à de nombreuses substances étrangères. De plus, la connaissance rationnelle du devenir de la bilirubine dans l'organisme fournit les bases le plus solides à la compréhension des ictères. Les efforts qui restent à faire sont cependant nombreux, et porteront sans doute surtout, dans les années à venir, sur la compréhension du transport de la bilirubine à travers les membranes biologique, sur l'isolement et l'étude fondamentale des enzymes assurant sa conversion, sur l'analyse structurelle plus détaillée e ses précurseurs et surtout des dérivés formés. ce n'est qu'alors que deviendra réellement possible l'approche plus détaillée de la régulation physiologique des principales étapes de la disposition de la bilirubine. Mais parmi les techniques qui parallèlement devront faire des progrès figurent toutes celles concernant la chimie de la bilirubine native. A cause de la grande instabilité de ce pigment, et en particulier de l'importance de sa photo-oxydation spontanée, les techniques adoptées jusqu'ici ont consisté surtout à améliorer les systèmes de diazotation, qui conduisent à des azopigment plus stables ;ceci est insuffisant. Enfin, plus difficile encore sur le plan technologique, reste toute l'approche chimique, jusqu'à présent décevante, des conjuguées natifs de la bilirubine, puisqu'on ne dispose pas encore de bilirubine conjuguée pure pour servir de référence.